El ácido gálico mejora la inflexibilidad metabólica

El músculo esquelético no solo es el principal órgano responsable del movimiento, sino también un actor clave en la regulación del equilibrio metabólico del organismo. Su función depende en gran medida de la integridad mitocondrial, que permite una adecuada utilización de sustratos como glucosa y ácidos grasos. En situaciones como la obesidad, la diabetes tipo 2 o el síndrome metabólico, se observa una marcada disfunción mitocondrial que compromete la flexibilidad metabólica: es decir, la capacidad del músculo para cambiar entre fuentes de energía dependiendo de la disponibilidad.

Una de las consecuencias de esta inflexibilidad es la alteración del metabolismo del lactato. Este compuesto, más allá de su papel como metabolito energético, actúa como molécula señalizadora y puede inducir cambios epigenéticos a través de la lactilación de proteínas histonas y no histonas. Se ha propuesto que una acumulación excesiva de lactato puede empeorar la disfunción mitocondrial, mientras que intervenir sobre su metabolismo puede representar una estrategia terapéutica prometedora.

Paralelamente, estudios epidemiológicos sugieren que dietas ricas en frutas, verduras y cereales integrales —fuentes de compuestos fenólicos bioactivos— se asocian con un menor riesgo de enfermedades metabólicas. Entre estos compuestos, el ácido gálico (AG), un polifenol presente en plantas medicinales y en la microbiota intestinal, destaca por su potente acción antioxidante y sus beneficios sobre el metabolismo de lípidos y carbohidratos.

Estudios previos han demostrado que el ácido gálico mejora la sensibilidad a la insulina y la homeostasis de lípidos, además de reducir el estrés oxidativo y preservar la función mitocondrial en modelos de enfermedad hepática grasa no alcohólica. Sin embargo, hasta ahora se conocía poco sobre su papel en la flexibilidad metabólica del músculo esquelético y su relación con el metabolismo del lactato.

Este estudio se propuso investigar si la administración de ácido gálico puede prevenir o revertir la inflexibilidad metabólica inducida por una dieta rica en grasas, evaluando tanto su impacto sobre el metabolismo del lactato como sobre la función mitocondrial en el músculo esquelético.

Los hallazgos del estudio revelan que el ácido gálico ejerce efectos multifacéticos sobre la función muscular, mejorando el rendimiento físico, la flexibilidad metabólica y la función mitocondrial, principalmente mediante la regulación del metabolismo del lactato. En ratones alimentados con dieta alta en grasas (HFD), el AG redujo significativamente la producción de lactato, la actividad de la enzima LDHA y la lactilación de proteínas mitocondriales, al tiempo que mejoró la capacidad oxidativa muscular.

En detalle, el ácido gálico:

• Redujo el peso corporal y los niveles de lípidos plasmáticos en los ratones alimentados con HFD.
• Mejoró la tolerancia a la glucosa y aumentó la resistencia al ejercicio.
• Aumentó la proporción de fibras musculares oxidativas tipo I y IIA, favoreciendo un perfil metabólicamente más eficiente.
• Potenció la biogénesis mitocondrial al aumentar la expresión de genes como PGC1α, NRF1 y TFAM.
• Aumentó la expresión de genes relacionados con la β-oxidación de ácidos grasos y el metabolismo de acilcarnitinas, como PPARα, CPT1 y CPT2.
• Disminuyó el contenido de lactato en suero y músculo y redujo la lactilación proteica, lo que sugiere una mejora en la eficiencia energética mitocondrial.

Estos efectos fueron confirmados también en cultivos de células musculares C2C12 tratadas con palmitato, donde el ácido gálico redujo la acumulación de lactato y lípidos libres, aumentó la densidad mitocondrial y elevó la expresión de genes clave para la función mitocondrial. Además, cuando se bloqueó la expresión de LDHA mediante siRNA, los efectos beneficiosos del AG desaparecieron, indicando que su acción depende de la modulación del eje LDHA-lactato.

En conjunto, los resultados indican que el ácido gálico promueve la salud mitocondrial y metabólica del músculo esquelético actuando sobre un nuevo objetivo: el metabolismo del lactato. Esta vía incluye la inhibición de la LDHA (la principal enzima responsable de la conversión de piruvato a lactato) y la activación de PDH (que convierte piruvato en acetil-CoA para la mitocondria), favoreciendo así una mayor oxidación de ácidos grasos y menor acumulación de lípidos.

Además, se observó una reducción del estrés oxidativo, evidenciada por menores niveles de malondialdehído (MDA) y mayor actividad de enzimas antioxidantes como SOD y catalasa. Esto refuerza el papel del ácido gálico como protector mitocondrial frente al daño oxidativo.

Uno de los hallazgos más relevantes es la implicación de la lactilación mitocondrial. Estudios recientes han mostrado que el lactato puede modificar proteínas mitocondriales clave (como PDHA1 y CPT2), alterando su función. En este estudio, el AG redujo estos procesos, sugiriendo que parte de su efecto beneficioso reside en limitar estas modificaciones epigenéticas inducidas por el lactato.

A pesar de los resultados prometedores, los autores reconocen ciertas limitaciones. En primer lugar, el estudio se centró únicamente en músculo esquelético, por lo que se desconoce si el AG tiene efectos similares en otros tejidos metabólicamente activos como el hígado o el tejido adiposo. Además, se requieren más estudios para explorar la regulación precisa de la lactilación proteica y sus consecuencias funcionales a largo plazo. También se mencionan aspectos como la baja biodisponibilidad del ácido gálico, que podrían limitar su aplicabilidad clínica, aunque se están desarrollando estrategias para mejorar su absorción (como sistemas de liberación con liposomas o nanocarriers).

En conclusión, este estudio aporta evidencia sólida de que el ácido gálico mejora la flexibilidad metabólica del músculo esquelético en situaciones de obesidad inducida por dieta, a través de la regulación del metabolismo del lactato y la mejora de la función mitocondrial. Este hallazgo abre nuevas posibilidades para utilizarlo como suplemento natural en la prevención y tratamiento del síndrome metabólico y enfermedades relacionadas.

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Referencia completa:

Wang Y, Wang F, Sun J, Xue L, Sun Y, Zhang K, Fan M, Qian H, Yang B, Du J, Li Y, Wang L. Gallic Acid Ameliorates Skeletal Muscle Metabolic Inflexibility by Regulating Lactate Metabolism and Promoting Mitochondrial Function. Mol Nutr Food Res. 2025 Jun 9:e70106. doi: 10.1002/mnfr.70106.