Una buena función muscular es esencial para la salud cognitiva

La salud cognitiva y la función física están estrechamente vinculadas y su deterioro constituye una de las principales causas de pérdida de independencia en el envejecimiento. La salud cognitiva se refiere al estado general del cerebro, mientras que la función cognitiva alude a procesos específicos como memoria, lenguaje, razonamiento, habilidades visoespaciales y funciones ejecutivas.

El envejecimiento normal conlleva un declive progresivo en la velocidad de procesamiento, la memoria y la atención, aunque dominios como el lenguaje y el conocimiento permanecen relativamente estables. Sin embargo, cuando este deterioro excede lo esperado para la edad se habla de deterioro cognitivo leve (MCI), que puede anteceder a la demencia.

Tradicionalmente se ha considerado que la pérdida cognitiva es un fenómeno “cerebro-céntrico”. Sin embargo, estudios recientes demuestran que factores periféricos, especialmente la salud del músculo esquelético, desempeñan un papel clave. La pérdida de masa muscular (sarcopenia), de fuerza (dinapenia) y la alteración de nervios motores periféricos y de la unión neuromuscular (NMJ) se asocian con deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer (EA). Asimismo, parámetros de función muscular, como velocidad al caminar o fuerza de prensión, se correlacionan con el estado cognitivo.

Además, la función mitocondrial del músculo esquelético se ha relacionado con biomarcadores de EA: menor respiración mitocondrial predice deterioro, mientras que una alta capacidad oxidativa se asocia a integridad cerebral preservada. Finalmente, el músculo actúa como órgano endocrino liberando mioquinas, entre ellas BDNF, con efectos directos sobre la neurogénesis y la plasticidad sináptica.

Músculo esquelético y salud cognitiva en la enfermedad de Alzheimer

La EA representa cerca del 60% de todos los casos de demencia y se caracteriza por placas de beta-amiloide, ovillos neurofibrilares, neuroinflamación y atrofia cerebral. Aunque el envejecimiento es el mayor factor de riesgo, también influyen sexo, genética, estilo de vida y comorbilidades. Las mujeres muestran mayor prevalencia incluso tras ajustar por longevidad o diferencias hormonales.

Actualmente no existen tratamientos curativos, y los fármacos disponibles tienen eficacia limitada. De ahí el interés en comprender los factores periféricos modificables. El músculo esquelético comienza a perder masa desde la mediana edad, pero esta pérdida se acelera en fases preclínicas de EA. Estudios longitudinales muestran que la sarcopenia y la dinapenia pueden preceder el diagnóstico de MCI o EA, siendo predictores independientes de riesgo.

Los modelos animales apoyan esta hipótesis. En ratones con mutaciones de EA, la sobreexpresión de miostatina en músculo redujo fuerza y memoria, mientras que su supresión revirtió ambos déficits. La inmovilización de extremidades indujo atrofia muscular y alteraciones metabólicas cerebrales, confirmando el vínculo músculo-cerebro. Asimismo, la sobreexpresión en músculo de TFEB, un regulador lisosomal, redujo neuroinflamación y mejoró conducta cognitiva en modelos de EA.

En este contexto, las mioquinas emergen como mediadores fundamentales. El BDNF, liberado tras ejercicio, promueve neurogénesis tanto en NMJ como en cerebro. Otros ejemplos incluyen la catepsina B y la irisin (derivada de FNDC5), ambas estimuladas por el ejercicio y relacionadas con aumento de BDNF cerebral. También se ha descrito el prosaposin, con efectos neurotróficos. Estos hallazgos sitúan al músculo como regulador activo de la plasticidad cerebral.

Nervios periféricos, neuronas motoras y cognición: del cerebro al músculo esquelético

El control del movimiento depende de la transmisión de señales desde la médula espinal hacia los músculos a través de las motoneuronas, estableciendo la NMJ como punto crítico de comunicación. Una característica del envejecimiento y la sarcopenia es la disrupción de la NMJ y la denervación muscular. Curiosamente, esta disfunción puede preceder a la pérdida de masa muscular, sugiriendo que los cambios nerviosos son un marcador temprano de patología.

En humanos, el deterioro de nervios periféricos se asocia con un riesgo casi duplicado de desarrollar demencia. Asimismo, la conducción nerviosa más lenta en extremidades se ha observado en pacientes con EA frente a sujetos sanos. En modelos animales de EA se han documentado NMJ fragmentadas, menor longitud axonal y pérdida de fuerza muscular inducida por estimulación nerviosa, incluso antes de la aparición de deterioro cognitivo.

La proteína precursora de amiloide (APP), implicada en la formación de placas, se expresa también en NMJ. Su pérdida altera la estabilidad sináptica, relacionando directamente la patología muscular y nerviosa con la EA. Experimentos de sobreexpresión de APP mutada en músculo provocaron déficit de neurogénesis hipocampal y conductas depresivas, revertidas con inhibidores de senescencia.

El papel de la acetilcolina es igualmente relevante. El inhibidor de la acetilcolinesterasa donepezilo, utilizado en EA, mejora la transmisión sináptica no solo en cerebro sino también en músculo, aumentando la fuerza contráctil y la velocidad de la marcha en pacientes. Esto abre la puerta a beneficios neuromusculares de fármacos ya disponibles.

La bioenergética mitocondrial representa otro eje clave. La respiración mitocondrial muscular se correlaciona con biomarcadores de EA y con la integridad estructural cerebral. Tanto neuronas como fibras musculares requieren abundante energía, con mitocondrias distribuidas en ambos lados de la NMJ. El sensor energético AMPK regula biogénesis y mitofagia, siendo esencial para mantener la función neuromuscular.

La activación de AMPK mediante ejercicio o fármacos aumenta la expresión de genes relacionados con la NMJ y la densidad de receptores de acetilcolina. Por el contrario, su supresión en músculo reduce fuerza y expresión mitocondrial. Esto sugiere que mantener la actividad de AMPK podría proteger frente al deterioro cognitivo asociado a EA.

Sin embargo, en neuronas la situación es más compleja: niveles elevados de AMPK en modelos de EA se relacionan con acumulación de mitocondrias dañadas y pérdida sináptica. Además, se han descrito cambios en las isoformas catalíticas de AMPK, lo que condiciona la respuesta al estrés energético. Así, las estrategias terapéuticas deben considerar las diferencias tisulares entre músculo y cerebro.

Conclusiones

El mantenimiento de la salud cognitiva durante el envejecimiento no depende exclusivamente del cerebro, sino de una interacción integradora con sistemas periféricos como el músculo esquelético. La pérdida de masa y fuerza muscular, la disfunción de nervios periféricos y NMJ, así como los cambios en la bioenergética mitocondrial, no solo acompañan sino que pueden preceder el deterioro cognitivo.

El músculo, además, actúa como órgano endocrino liberando mioquinas con efectos neurotróficos, destacando el BDNF como modulador clave de neurogénesis y plasticidad cerebral. El ejercicio físico aparece como intervención de gran potencial, al estimular tanto la función mitocondrial como la secreción de mioquinas beneficiosas.

La evidencia sugiere que monitorizar y mantener la salud del músculo esquelético puede servir como estrategia preventiva y terapéutica frente al deterioro cognitivo y la EA. Sin embargo, persisten preguntas abiertas sobre la temporalidad de las intervenciones, la traslación de hallazgos de modelos animales a humanos, y el papel específico de reguladores energéticos como AMPK en distintos tejidos.

En definitiva, promover la salud muscular mediante ejercicio, nutrición y estrategias farmacológicas puede tener un impacto profundo en la preservación de la función cognitiva, apoyando un enfoque holístico para afrontar el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas.

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