Senolíticos y ejercicio – Fisiología del Ejercicio by Dr. López Chicharro
El envejecimiento en mamíferos se define como la pérdida progresiva de la capacidad para mantener la homeostasis tisular y reparar el daño inducido por estrés o lesión. En este contexto, la senescencia celular constituye uno de los pilares biológicos del envejecimiento. Se trata de un estado de detención permanente del ciclo celular inducido por múltiples agresiones —estrés oxidativo, daño en el ADN, disfunción mitocondrial, acortamiento telomérico o activación oncogénica— en el que la célula permanece metabólicamente activa pero pierde su capacidad proliferativa.
Fisiológicamente, la senescencia cumple funciones beneficiosas, como la supresión tumoral, la cicatrización y ciertos procesos del desarrollo embrionario. En el músculo esquelético sano, por ejemplo, la aparición transitoria de células senescentes tras una lesión aguda favorece la regeneración mediante la activación de macrófagos y células satélite. Sin embargo, cuando las células senescentes se acumulan de forma persistente —como ocurre con la edad avanzada, la inactividad o diversas enfermedades— su efecto se torna deletéreo.
Un rasgo central de la célula senescente es el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), un conjunto complejo de citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-1β, TNF-α), quimiocinas, factores de crecimiento, metaloproteinasas y especies reactivas de oxígeno. A corto plazo, el SASP puede facilitar la reparación tisular; sin embargo, su persistencia genera un microambiente inflamatorio crónico de bajo grado (“inflammaging”) que altera la función de células vecinas mediante señalización paracrina, promueve fibrosis y deteriora la regeneración muscular.
Las células senescentes desarrollan resistencia a la apoptosis gracias a la activación de vías antiapoptóticas específicas (SCAPs), lo que explica su acumulación progresiva con la edad. Además, el declive del sistema inmunitario limita su eliminación eficiente. Esta acumulación ha sido demostrada en corazón y músculo esquelético mediante múltiples marcadores: actividad SA-β-gal, expresión de p16Ink4a y p21Cip1, focos de daño en ADN (γH2AX), focos asociados a telómeros, pérdida de lamin B1 y elevación de factores del SASP. El artículo enfatiza la necesidad de utilizar múltiples marcadores simultáneamente para definir senescencia, dada su heterogeneidad.
En el músculo esquelético, el envejecimiento se asocia con disfunción de células satélite y alteraciones del nicho regenerativo. Aunque los resultados experimentales son variables según el modelo, la edad y el músculo estudiado, en estadios geriátricos avanzados se observa incremento de p16Ink4a, p21Cip1 y factores inflamatorios. Estudios en humanos muestran mayor carga de marcadores senescentes en biopsias de vasto lateral de adultos mayores frente a jóvenes, aunque con diferencias dependientes de sexo y comorbilidades como obesidad.
La inactividad física emerge como un acelerador clave de la senescencia muscular. Modelos de descarga o inmovilización inducen atrofia, estrés oxidativo, alteraciones mitocondriales y aumento de marcadores senescentes. En humanos mayores sometidos a reposo en cama durante cinco días se detecta incremento de p21Cip1 y de transcritos asociados al SASP, correlacionado negativamente con el área de sección transversal muscular. Además, concentraciones elevadas de proteínas del SASP en plasma se asocian con peor rendimiento físico (velocidad de la marcha, fuerza de prensión, SPPB).
Diversas patologías musculares también cursan con incremento de la carga senescente. En la distrofia muscular de Duchenne se observan células satélite y progenitores fibro-adipogénicos con expresión elevada de p16Ink4a, p21Cip1 y γH2AX, acompañadas de secreción proinflamatoria y profibrótica. En estados de caquexia, enfermedad renal crónica o insuficiencia cardíaca, la acumulación de células senescentes se asocia con inflamación persistente, fibrosis y pérdida funcional.
En el corazón, la senescencia afecta cardiomiocitos, células endoteliales y progenitores cardíacos. Se documentan telómeros erosionados, daño mitocondrial, expresión elevada de p16 y p21 y secreción de factores profibróticos. En pacientes con insuficiencia cardíaca se han descrito mayores densidades de cardiomiocitos p16 positivos y niveles plasmáticos elevados de componentes del SASP asociados a mayor mortalidad.
Ante este panorama, los senolíticos —agentes farmacológicos capaces de eliminar selectivamente células senescentes— representan una estrategia terapéutica emergente. Actúan interfiriendo con vías de supervivencia celular dependientes de p53, BCL-2, PI3K/Akt o FOXO4, induciendo apoptosis en células senescentes sin afectar significativamente células sanas. Su administración suele ser intermitente (“hit-and-run”), permitiendo reducir la carga senescente sin comprometer funciones fisiológicas transitorias de la senescencia.
Entre los senolíticos de primera generación destacan dasatinib + quercetina (D+Q), navitoclax y fisetina. En modelos animales envejecidos, D+Q reduce marcadores senescentes cardíacos, mejora función diastólica, atenúa hipertrofia y fibrosis y estimula la regeneración miocárdica. También mejora parámetros de función física como velocidad de la marcha, resistencia y fuerza de prensión. En músculo esquelético envejecido, D+Q favorece la regeneración tras lesión y aumenta la proliferación de células satélite. Sin embargo, en animales jóvenes puede interferir con la regeneración normal, subrayando la importancia del contexto biológico.
Navitoclax ha mostrado reducir hipertrofia y fibrosis cardíaca en modelos envejecidos y mejorar función tras infarto o lesión isquémica. En modelos de distrofia muscular mejora fuerza y regeneración, reduciendo infiltración fibrosa. Fisetina, un flavonoide con propiedades senolíticas, ha demostrado mejorar fragilidad y fuerza en modelos murinos envejecidos, aunque su baja biodisponibilidad limita su traslación clínica.
Más allá de la farmacología, el artículo destaca el ejercicio físico como intervención senolítica o senomórfica. Atletas veteranos presentan telómeros más largos, menor inflamación y mayor expresión de proteínas antioxidantes. Estudios en humanos muestran que una sesión de ejercicio interválico de alta intensidad induce inicialmente daño celular y activación inflamatoria, seguida de reducción de p16Ink4a a las 24 horas, sugiriendo eliminación selectiva de células senescentes mediada por el sistema inmunitario. Este efecto parece dependiente de la intensidad del estímulo y de la respuesta inflamatoria aguda.
En modelos animales envejecidos, el entrenamiento aeróbico o de fuerza reduce la expresión cardíaca de p16Ink4a, aunque la evidencia en humanos aún es limitada. La interacción entre ejercicio, inmunosenescencia y carga senescente requiere mayor investigación, especialmente en poblaciones mayores o con enfermedad.
Finalmente, el artículo revisa los ensayos clínicos en curso. Estudios piloto con D+Q en fibrosis pulmonar idiopática mostraron mejoría en parámetros funcionales físicos (6-minute walk test), aunque sin cambios en función pulmonar y con necesidad de estudios más amplios. Ensayos en enfermedad arterial periférica, insuficiencia cardíaca, cáncer y fragilidad evalúan fisetina u otros compuestos, midiendo tanto marcadores senescentes como variables funcionales. Los autores señalan que la duración y el esquema de dosificación podrían ser determinantes, dado que tejidos como músculo y corazón presentan menor plasticidad que el sistema vascular.
En conclusión, la acumulación de células senescentes en músculo esquelético y corazón contribuye al deterioro funcional asociado al envejecimiento y la enfermedad. La eliminación farmacológica selectiva de estas células puede restaurar un fenotipo tisular más “joven”, mejorar la regeneración y optimizar la función fisiológica. El ejercicio emerge como una intervención no farmacológica con potencial senolítico complementario. No obstante, la traducción clínica exige definir con precisión la carga senescente basal, el contexto patológico y la estrategia terapéutica óptima para maximizar beneficios y minimizar riesgos.
Acceso libre al artículo original en: https://www.fisiologiadelejercicio.com/wp-content/uploads/2026/03/Senolytics-and-exercise.pdf
Referencia completa del artículo:
Yesilyurt-Dirican ZE, Qi C, Okpechi U, Strand Ford M, Ellison-Hughes GM. Senolytics and exercise: Dual modalities for rejuvenating muscle. J Physiol. 2026 Feb 26. doi: 10.1113/JP287702.
